2012년, 인류의 멸망. 2012년, 전 인류가 멸망한 가운데 과학자 로버트 네빌(윌 스미스)만이 살아남는다. 지난 3년간 그는 매일같이 또 다른 생존자를 찾기 위해 절박한 심정으로 방송을 송신한다. 지구에 살아남은 것은 그만이 아니었다! 그리고 마침내 무엇인가를 찾아낸 그. 그러나 그가 그토록 애타게 찾았던 생존자들은 더 이상 인간의 모습이 아니었다. 그들은 이상 바이러스에 감염되어 ‘변종 인류’로 변해 버렸다. 인류 최후의 생존자 vs. 변종 인류. 이제 그는 전설이 된다! 인류의 운명을 짊어진 네빌. 면역체를 가진 자신의 피를 이용해 백신을 만들어낼 방법을 알아내야만 한다. 어딘가 살아있을지 모를 인간들을 위해, 그리고 지구를 위해 그는 이제, 인류 최후의 전쟁을 시작한다!