데니스(Dennis: 저스틴 쿠퍼 분)는 동네에서 가장 친한(?) 윌슨 아저씨(Mr. Wilson: 돈 리클스 분)의 생일에 개구리를 선물하고, 이 개구리로 인해 아저씨는 또 엄청난 고생을 하게 된다. 언제나 젊은이처럼 인생을 사는 데니스의 할아버지(Grandpa: 죠지 케네디 분)가 데니스의 집을 방문하고 윌슨 아저씨와 데니스의 할아버지가 친하게 지내는 것을 보고 이해할 수 없는 질투심에 사로잡힌다. 그 결과 동네 힙합 댄스 경연대회, 다이빙 대회 등에서 두사람은 노골적인 라이벌 관계를 드러내며 사사건건 으르렁거린다. 한편, 데니스와 친구들은 그들의 금녀 클럽에 마가렛(Margaret: 재클린 스타이거 분)이 가입하고 싶어하자 이를 결사적으로 막는다. 금녀 클럽에는 남자애들보다도 더 지저분한 지나(Gina: 알렉사 베가 분)를 제외하고는 진짜 금녀의 공간이기 때문이다. 윌슨 아저씨와 소원해진 데니스가 우연히 엄청난 사실을 알아낸다. 두 명의 사기꾼이 윌슨 아저씨를 상대로 한 건의 사기사건을 벌이려는 것. 데니스는 재치있게 그들의 계획을 훼방놓고, 윌슨 아저씨를 구출해내고, 두 사람은 다시 예전처럼 아웅다웅하는 즐거운 사이로 돌아간다.