크루엘라 드 빌이 런던에서 달마시안 애완견을 납치하다가 체포된 지 3년이 흘렀다. 더 이상 모피 근처에는 얼씬도 하지 않겠다는 서약을 하고 감옥에서 가석방으로 풀려난 그녀는 애완견 왕국의 구세주이자 가장 다정한 친구가 된다. 모든 사람들이 그녀의 변신에 놀라움을 금치 못하지만 단 한 사람, 누구보다 애완견을 사랑하는 여성이자 크루엘라의 보호 관찰관인 클로이 사이몬(엘리스 에반스 분)은 크루엘라의 개과천선을 믿지 않는다. 게다가 크루엘라가 언론의 주목을 받는 가운데 폐쇄 직전의 동물 보호소를 인수하기에 이르자 클로이 사이몬의 의심은 극에 달한다. 동물 보호소의 마음씨 좋은 관리인 케빈 셰퍼드(요안 그루퍼드 분)는 동물 보호소의 새 주인에게 감사하는 마음을 가지며, 동시에 크루엘라의 보호 관찰관에게 애정을 품는다. 경찰이 출동하여 어린 달마시안을 유괴했다는 죄목으로 케빈을 체포하기 전까지만 해도 클로이 사이몬 또한 그에게 호감을 가진다. 케빈이 애완견을 훔쳤다고 믿는 클로이는 마음에 내키지는 않았지만 크루엘라가 틀림없이 변했다고 믿는다. 그러나 클로이 자신이 키우는 퐁고와 퍼디의 증손자 격인 어린 달마시안들이 사라지자 다시 크루엘라를 의심하게 된다. 한편, 크루엘라는 평생을 갈망하던 달마시안 모피 코트를 손에 넣기 위하여 프랑스의 패션 디자이너인 장 피에르 르 펠과 우정을 쌓는다. 과연 두 사람은 무지무지하게 사악한 범죄의 배후일까, 아니면 크루엘라가 그녀 자신이 범하지도 않은 범죄의 배후로 무고하게 모함을 받는 것일까? 모함에 연루된 케빈은 세상에서 하나뿐인 "날아다니는 개"와 다른 애완견 친구들의 도움을 받아 자신의 무고함을 증명하고, 클로이의 유괴된 달마시안들을 구출하기 위해 백방으로 뛴다. 누군가 틀림없이 달마시안을 훔쳐가고 있다. 과연 누구일까?