대학교수인 폴 리버스(숀 펜)는 죽음을 눈앞에 두고 심장 이식만을 기다리고 있다. 그런 그는 아내 메리(샬롯 겐스부르)와 '삶과 죽음' 사이에서 조심스런 결혼생활을 유지하고 있고, 그 와중에 아내는 인공수정을 통해서라도 아기를 갖고 싶어한다. 그러던 그에게 심장이식을 받을 기회가 주어지고, 그는 또 다른 삶을 부여 받는다.과거에 약물 중독자였으나 좋은 남편을 만나 사랑스런 두 딸과 함께 행복한 가정을 꾸미고 있는 크리스티나 펙(나오미 와츠). 그녀는 마이클(대니 휴스턴)에겐 착한 아내이며 두 딸들에겐 훌륭한 엄마이다. 그러나 행복한 그녀의 삶에 예기치 못한 사고가 찾아오고, 그녀는 한 순간 사랑하는 모든 것을 잃는다. 경제적으로 궁핍한 잭 조단(베네치오 델 토로). 그는 아내 마리앤(멜리사 레오)과 함께 두 아이들을 키우며, 범죄자였던 자신의 힘든 삶을 종교를 통해 구원 받고 싶어한다. 그러던 중 교통 사고로 사람을 치게 되고, 순간의 실수는 자신의 가정은 물론 다른 사람에도 치명적인 불행을 야기시킨다. 하나의 교통사고로 얽혀들게 되는 이들… 결국, 그들은 삶을 위해, 혹은 영혼의 안식을 위해, 각자 다른 선택의 기로에 서게 되는데… {우리는 몇번의 삶을 사는가?, 우리는 몇번이나 죽는가?, 사람이 죽는 순간에 21그램이 줄어든다고 한다. 누구나 다. 21그램은 얼만큼일까?, 얼마나 잃는걸까? 언제 21그램을 잃을까? 얼마나 많이 그들과 함께 할까? 얻는 건 얼마큼일까? 얻는 건 얼마큼일까? 21그램. 5센트 5개의 무게. 벌새의 한 마리의 무게. 초콜릿 바 하나. 21그램은 얼마나 나갈까?}