잠깐의 동물원 외출이 본의 아니게 탈출이 되어, 미지의 섬 마다가스카에까지 가게 된 사자 알렉스(벤 스틸러), 얼룩말 마티(크리스 락), 기린 멜먼(데이빗 쉼머), 하마 글로리아(제이다 핀켓 스미스). 마다가스카에서 좌충우돌 모험을 끝낸 뉴요커 4인방은 펭귄 특공대가 제작한 비행기 ‘에어 펭귄’을 타고 뉴욕으로 컴백하던 중, 연료 부족으로 또 다시 미지의 세계에 불시착하게 된다. 이번에는 말로만 듣던 진짜 生 야생 ‘아프리카! 미지의 세계인 아프리카에서 뉴요커 4인방은 각자 새로운 친구들을 만난다. 사자 알렉스는 어릴 적 헤어졌던 부모님과 재회하고, 얼룩말 마티는 행동, 말투 모든 것이 자신과 똑같은 친구들과 어울린다. 각종 질병과 만성 우울증에 시달리던 기린 멜먼은 주술사로 추앙 받고, 도도한 하마 글로리아는 섹시한 하마 모토모토(윌.아이.엠)와 러브 모드에 돌입한다. 그러던 어느 날, 평화롭던 아프리카에 극심한 가뭄이 찾아오고 모든 동물들이 쓰러지기 일보 직전의 상태에 이른다. 혼란에 빠진 아프리카를 구하기 위해, 生 야생에 적응해가던 뉴요커 4인방은 다시 한번 힘을 모은다. 한편, 용의주도한 펭귄 특공대는 에어 펭귄을 수리하는데 필요한 부품을 모으기 위해 아프리카 여행객들의 차량을 탈취하는 등 발칙한 행각을 일삼는데… 과연 함께해도 모자란 이들이 아프리카를 위기에서 구할 수 있을까? 그리고 아프리카를 탈출해 집으로 무사히 돌아갈 수 있을까?